サイトカイン

免疫に関与する低分子(小さい分子量)の特定のタンパク質の総称のこと。サイトカインには免疫や炎症に関与する物質が多く、主として特定の細胞間の情報伝達を担っている。さらに、細胞同士の相互作用や情報の伝達と交換、細胞動態にも影響を与えており、細胞の生存や正常な維持に欠かせない物質である。

具体的には、インターロイキン(IL)、インターフェロン(IFN)、細胞壊死因子(TNF)、各種のコロニー刺激因子をはじめとした多様な種類があり、現在までに数百種発見されている。シグナルの伝達等の細胞レベルでの働きや、炎症や免疫、生体の防衛への関与といった機能的側面からの分類と、構造的な特長による分類が可能である。

１９７９年以降、物質的に同定されたものからインターロイキン(ILと略期)と呼び統一し、通し番号をつけることが国際的に提唱された。IL１からIL１８までがよく知られている。免疫系に関する研究は、日本を含めた世界各国で活発に進められている。研究成果は日進月歩であり、新しいサイトカイン物質の発見や、その作用について、多くの論文が発表されている。インターロイキンについては、すでにIL２８やIL２９が発見され、さらにそのサブグループについての研究も進んでいる。

活性酸素

活性酸素と老化の関係

活性酸素によって細胞が攻撃されると、細胞膜の脂質が酸化し、細胞で行なわれる「栄養と老廃物の出し入れ」が、スムーズに行なえなくなります。また、細胞の核が損傷すると細胞が死滅したり、 LDLコレステロールが酸化されると血管の老化を促進します。このように活性酸素は細胞を傷つけたり死滅させることによって、老化を促進するということが分かっています。

活性酸素って何？

活性酸素が増えると体によくない・・・最近そんな話をよく耳にしませんか。肌のしみやしわといった老化現象から、動脈硬化やがんなど多くの生活習慣病の原因として、活性酸素がクローズアップされています。

活性酸素とは、「ほかの物質を酸化させる力が非常に強い酸素」のことです。私たちは呼吸によって大量の酸素を体内に取り入れてますが、そのうちの役２％が活性酸素になるといわれています。

活性酸素は殺菌力が強く、体内では細菌やウイルスを撃退する役目をしています。ところが活性酸素が増えすぎると、正常な細胞や遺伝子をも攻撃(酸化)してしまうのです。

＜活性酸素が関与する主な疾患＞

動脈硬化、心筋梗塞、脳梗塞、がん、糖尿病、胃潰瘍、肺炎、脳血管性治呆症、アルツハイマー型治呆症、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、白内障、未熟児網膜症など。

人体の細胞更新速度(Cell update rate of the human body)

１,新陳代謝

人体は、１日で１兆個もの細胞を入れ替えています。不要になった細胞は死んで、その近辺の元気な細胞の数は、役６０兆個で、単純計算すれば、毎日１兆個の細胞が入れ替わり、１ヶ月で３０兆個、２ヶ月で６０兆個が新しい細胞になっていきます。

２細胞

人体を構成している細胞は、約２５０種であり、その更新速度は、各々の組織」や臓器によって、次の４につ大別されます。

速やかに更新される細胞：表皮,角膜,消化器系上皮組織,精巣上皮,造血組織,リンパ組織など

ゆっくり更新される細胞：呼吸器上皮,尿細管上皮,肝細胞,膵臓,結合組織細胞,胃の壁細胞,副腎皮質細胞など

生涯に一度しか更新されない細胞：平滑筋細胞,脳神経膠細胞,骨芽細胞,副腎髄質細胞,褐色脂肪細胞など

生涯更新されない細胞：神経細胞,心筋細胞,セルトリ細胞など

３主な細胞の更新速度

脳：早い細胞は１ヶ月で約４０％、遅い細胞は約１年で全て入れ替わる。

胃の粘膜：約３日で全て入れ替わる。

腸の微絨毛：約１日で全て入れ替わる。

肝臓：早い細胞は１ヶ月で約９６％、遅い細胞は約１年で全て入れ替わる。

腎臓：早い細胞は１ヶ月で約９０％、遅い細胞は約１年で全て入れ替わる。

筋肉：早い細胞は１ヶ月で約６０％、遅い細胞は約２００日で全て入れ替わる。

皮膚：約１ヶ月で全て入れ替わる。

血液：４．５～５．０リットルの血液は１００～１２０日間で全て入れ替わる。

骨：幼児期は焼く１年半、成長期は約２年未満、成人は約２年半、７０歳以上は約３年で全て入れ替わる。

肌：１０歳代で約２０日周期、２０歳代で約２８日周期、３０歳代で約４０日周期、４０歳代で約５５日周期、５０歳代で約７５日周期、６０歳代で約１００日周期で全て入れ替わる。

生まれてから死ぬまでかわらない細胞も

赤血球はＤＮＡを持っていませんので、自らを治療することはできません。血液循環による酸素運搬が体内で行なわれる４ヶ月ぐらいを過ぎると、血流から排出されます。

白血球の中には２ヶ月くらいしかもたないものもあります。感染症から体を守る働きをしている好中球のような細胞は数時間しかもちません。死滅した好中球は擦りむいた膝の膿みとなります。

あなたの骨細胞は定期的に入れ替わっています。しかし、細胞で作られたわけではなく、細胞で組み立てられた骨格は、完全に新しいものとなるのには１０年はかかります。

しかし、ほとんどの心筋細胞のような、骨格にくっついている細胞はそうではありません。あなたの心筋細胞、心臓の筋肉の細胞はなかなか入れ替わりません。あなたが２０歳を過ぎると年間１パーセントしか入れ替わらない上、歳を取るとさらにその速度は遅くなるのです。

あなたが人生の終焉を迎える時ですら、心筋細胞は半分しか入れ替わっておらず、半分は生まれた時の細胞のままで終わるのです。

細胞のなかには決して入れ替わらない細胞も存在します。最初の成長で決められると、生涯にわたって変わらないものです。例えば、生物学的に女性であると、生まれつき卵母細胞、卵細胞を持って生まれるのですが、生涯それは変わりません。

また、男性であれ女性であれ、歯のエナメル質を増やすことはできません。大脳皮質に存在しているような神経系なども入れ替わりが効きません。アルツハイマーやパーキンソン症を事前になんとかできないはそのためです。それにしても、どうして私たちはこんなことを知っているのでしょうか。特別な細胞に期待はかけられないようですが。

細胞についてわかるようになったのは、実は戦争があったからなのです。冷戦時代の核兵器による爆発は大気中に大量の放射性物質を放出しました。放射線同位体の炭素、炭素１４です。

炭素１４は酸素と結びつき、あなたの細胞やDNAを含む、全ての種類の生物の組織に取り込まれてしまう、ダイオキシンを生み出します。

DNAは生涯一新されることはありません。そのため、炭素１４はそのままの水準で体内に蓄積され続けます。

このことから、スウェーデンの研究者は、細胞に残された炭素１４の濃度を量ることで、一新されない細胞の年代がわかると言うことを発見したのです。その研究のおかげで、核兵器の爆発以前の大気中に炭素１４はどれだけ含まれていたのか、そして、それ以降炭素１４の水準は減少傾向にある、と言うことを知ることができるのです。

例えば、核実験が始まる前にあなたのおばあちゃんが生まれたのだとしたら、大脳皮質の神経に炭素１４の痕跡は見られないはずです。ご存知の通り、大脳皮質の神経細胞は一新されませんからね。その神経細胞はうまれたときからのものでしょうから。その一方でおばあちゃんの骨や肌、血液細胞は異なった水準の炭素１４を示してくれるでしょう。つまり、どの細胞が、どのくらいの割合で生まれ変わっているのかを示してくれるのです。

つまり、核実験に感謝・・・・なのですかね？人体の神秘の謎を解明かしたのですから？

IL-１産生細胞

IL-１は主に単球、マクロファージ系の細胞が産生するが、NK細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞、内皮細胞、メサンギウム細胞、肥満細胞、滑膜細胞、好中球、繊維芽細胞、アストログリア、神経細胞など、非常に多くの細胞もIL-１を産生する。誘導物質としては、細菌、スピロへータ、ウイルスなどの微生物。エンドトキシン(Lipopolysaccharide;LPS)、muramyldipeptide(MDP)などの菌体成分、IL-１、TNFa、colony stimulating (CSF)、transforming growth factor-beta(TGF-b)、nerve growth factor(NGF)などのサイトカイン、サブスタンスP、Kなどの神経伝達物質、シリカ、TPA、Creactive pro-tein(CRP)、フィブロネクチン、ロイコトリエン、補体結合免疫複合体、補体成分(C３a,C５a)などがある。ケラチノサイトは常にIL-１aを産生しているが、紫外線照射により産生量が増加する。炎症時には、単球、マイクロファージ、好中球、肥満細胞などが主要なIL-１産生細胞である。がん細胞のなかには恒常的にIL-１を産生しているものがあり、細胞接着分子の誘導や金属プロテアーゼの産生を促し、がんの悪性化、転移や病態に寄与している。グルココルチコイドやプロスタグランジンE２(prostaglandinE2;PGE2)は種々の細胞からのIL-１産生を抑制し、IL-４、IL-１０、IL-１３はマクロファージからのIL-１産生を抑制する。

炎症反応とIL-１微生物感染や組織損傷を伴う急性炎症時に伴う発、熱白血球増加、血漿中金属イオンの変動、急性期タンパクの増加など種々の変化にはIL-１が重要な役割を果たしている。

ＩＬ-１Ｒaインターロイキン-１レセプターアンタゴニスト

単球、マクロファージからIL-１とともに産生される。

Il-１raは、Il-１のレセプターへの結合を競合的に阻害することにより、IL-１活性を抑制する。

したがって、IL-１raがIL１と比べて著しく過剰に産生されると、IL-１活性が抑制され、その結果として炎症反応が抑制される可能性がある。

多くの炎症性疾患や感染症で、血中あるいは病変局所でのIL-１ra濃度の上昇が報告されている。

また、関節リウマチ、敗血症ショック、急性骨髄性白血病、炎症性腸疾患などでIL-１ra投与による病態の改善が数多く報告され、治療薬としても注目されている。

関節リウマチ(rhenmatoid arthritis;RA)は全身、特に手足の｣関節における慢性炎症である。また、RAは女性に多い、遺伝因子、環境因子、性ホルモンの影響を受け、なんらかの理由で滑膜液中にIL-１、TNFa、IL-６などの炎症性サイトカインに対する抗体やインヒビターがRAに劇的な治療効果を示している。

ILをターゲットにした慢性炎症性疾患の治療

IL-１は様々な慢性炎症性疾患のメディエーターであることから、その作用を阻害する治療薬の開発が進んでいる。最も臨床応用が進んでいるのは IL-１Ra(IL-１receptor antagonist:IL-１ra、IRAPとも呼ばれる、商標名アラキンラ)である。IL-１Raは、IL-１RI、IL-１RIIに結合するがアゴニスト活性のない体内に存在するIL-１インヒビターである。IL-１RaのIL-１RIに対する親和性は、IL-１a、bと同程度であるが、IL-１RIIに対しては、IL-１の１０３　１０４分の１である。また、in vitroでは、IL-１作用を５０％抑制するためにはIL-１RaはIL-１の１０　１００倍量、完全に抑制するためには１００　１０００倍量必要である。種々の動物疾患モデルでIL-１Raの有効性が明らかにされている。

(familial cold autoin%ammatory syndrome;FCAS:腹部、胸部、関節の疼痛と腫脹を伴う発作性に起こる発熱を特徴として、周期的に症状が繰り返される遺伝性の病気)

マックル・ウェルズ症候群(Muckle-Wellssyndrome;MWS)新生児期発症多臓器系炎症性疾患/慢性炎症性神経皮膚関節症候群(neonatal-onset multisystem in%ammatory disease/chronic in%ammatory neurological cutaneous articu-lar syndrome;NOMID/CINCA)の３つのフェノタイプがあり、Pyrin(NLRPインフラマソームの構成成分)遺伝子の異常として家族性地中海熱(familial Mediterranean fever;FMF)、IL-１Raの次損が原因のde’ciencty of the interleukin １receptor antagonist(DIRA)、TNFレセプター遺伝子の異常としてtumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome(TRAPS)、メバロン酸キナーゼ遺伝子の異常が原因の高IgD症候群(hyper immunoglobulinemiaD syndrome;HIDS)、LPIN２(phosphatidate phosphatase)遺伝子の異常としてマジード(Majeed)症候群、proline-serine-threo-nine phosphatase interacting protein１(PSTPIP１)遺伝子の異常が原因のPAPA(パパ)症候群(py-ogenic arthritis with pyoderma gangrenosum and acne syndrome;PAPA Syndrome)があり、いずれもIL-１bの過剰産生、あるいは、異常活性発現(DIRAの場合)を伴う。これらの自己炎症性疾患にアナキンラが治療効果を示す。興味深いことに、アナキンラには、MWSでみられる感音性難聴の改善がみられる(Table３)。さらに、II型糖尿病の合併症、痛風、ベーチェット病、急性心筋梗塞後の心筋肥大、シュニッツラー(Schnitzler)症以上のような経過を踏まえ、IL-１Raのヒトへの臨床応用がなされている。ヒト敗血症ショック患者を対象にフェーズIIIでのIL-１Raの効果が調べられたが、動物実験でみられた劇的な効果は認められなかった。また、臓器移植に伴うステロイド抵抗性の１７名の移植片宿主反応患者にIL-１Raを投与した結果、皮膚、腸、肝でそれぞれ５７％、８２％、１８％の改善が認められた。関節リウマチを対象として、１００００人以上の患者に投与され効果が調べられた結果、炎症、痛み、症状の改善が認められた。候群(慢性的な蕁麻疹、周期的な発熱、骨痛、関節副作用は、注射による局所反応と軽度の易感染症痛、体重減少、倦怠感、疲労、リンパ腺、脾臓、肝である。しかし、TNFインヒビター投与でみられる日和見感染、特に結核感染はみられなかった。臓の肥大を伴う原因不明の疾患、成人スティル病(adult onset Still’s disease;AOSD:発熱、関節痛、皮疹を主症状とする疾患、突発性再発性心膜炎(idiopathic recurrent pericarditis)などの炎T細胞、B細胞の関与しない自然免疫系の遺伝子異常で発症する自己炎症性疾患がある。症状としては、全身性炎症を持続あるいは繰り返し、発熱、皮症性疾患や多発性骨髄腫にも有効であり、その対象 膚・関節・眼などにおける炎症を伴う。クリオピリ疾患は広がりをみせている。ただし、アナキンラの関節周期熱症候群(cryopyrin-associated periodic syndrome;CAPS:NLRP３遺伝子異常で起こるNLRPインフラマソームの活性化の効果IL-１bの過剰産生が起こる)として、家族性寒冷自己炎症症候群欠点として、半減が短いため毎日皮下注射しなければならないということがある。